Una proteina della placenta può anticipare la preeclampsia già nel primo trimestre?

La placenta potrebbe parlare molto prima dei sintomi

La preeclampsia tende a manifestarsi clinicamente nella seconda metà della gravidanza, ma parte della sua storia biologica viene scritta molto prima. Forse già quando la placenta sta costruendo il sistema di collegamento vascolare che dovrà sostenere il feto nei mesi successivi.

Un gruppo dell’Università di Cambridge ha identificato una proteina, isthmin-2, abbreviata ISM2, i cui bassi livelli nel sangue materno intorno alla dodicesima settimana risultano associati a un maggior rischio successivo di preeclampsia e restrizione della crescita fetale, FGR.

Lo studio, pubblicato il 1° settembre 2026 su Nature Medicine, non si limita però a individuare una correlazione statistica. Gli esperimenti di laboratorio suggeriscono anche che ISM2 partecipi direttamente a uno dei processi fondamentali della formazione della placenta: l’invasione della parete uterina da parte dei trofoblasti extravillosi. (Nature⁠)

Ed è proprio qui che la storia diventa interessante.

Da quasi 3.000 proteine emerge ISM2

I ricercatori hanno analizzato campioni di sangue raccolti intorno alla dodicesima settimana nell’ambito del Pregnancy Outcome Prediction Study, POPS, una coorte prospettica che aveva reclutato 4.512 donne alla prima gravidanza con feto singolo, 4.212 delle quali erano state seguite fino al parto.

Utilizzando una piattaforma proteomica Olink, il gruppo ha esaminato 2.904 proteine alla ricerca di segnali presenti molto prima della comparsa delle complicanze.

Sono stati considerati quattro esiti: preeclampsia senza restrizione della crescita, FGR senza preeclampsia, presenza contemporanea delle due condizioni e un endpoint composito comprendente almeno una delle precedenti.

ISM2 è risultata l’unica proteina significativamente associata a tutti e quattro gli esiti e quella con l’associazione complessivamente più forte. Nel confronto relativo all’endpoint composito sono stati analizzati 223 casi e 242 controlli. (Nature⁠)

Il risultato, tuttavia, non è rimasto confinato alla coorte nella quale era stato scoperto.

La verifica in altre popolazioni è uno dei punti forti

Gli autori hanno effettuato una validazione esterna utilizzando la seconda coorte Cambridge, POPS2, considerando i primi 2.595 partecipanti per i quali erano disponibili gli esiti della gravidanza.

Nell’analisi proteomica utilizzata per validare l’endpoint composito erano presenti 78 casi e 85 controlli. Anche qui ISM2 è emersa come il segnale più forte e ha mostrato prestazioni superiori al PlGF, uno dei biomarcatori placentari già utilizzati nella valutazione della preeclampsia. (Nature⁠)

Una seconda conferma è arrivata dallo studio multicentrico svedese IMPACT. In questa popolazione ISM2 è stata valutata su campioni prelevati tra l’undicesima e la quattordicesima settimana. Nell’analisi riportata dagli autori erano presenti 144 gravidanze complicate da preeclampsia associata a parto prematuro o restrizione della crescita fetale e 256 controlli.

Anche in questa coorte livelli più bassi di ISM2 erano fortemente associati alle complicazioni e la capacità discriminativa risultava superiore a quella del PlGF. (Nature⁠)

La replicazione in coorti indipendenti è un elemento importante: riduce la probabilità che il risultato sia semplicemente il prodotto fortunato di una ricerca condotta su quasi tremila proteine.

Ma quanto è bravo ISM2 a prevedere davvero?

Qui conviene spegnere per un momento i fuochi d’artificio.

Un biomarcatore può essere statisticamente molto associato a una malattia senza essere automaticamente abbastanza accurato da diventare un test di screening.

Nella validazione POPS2, un modello comprendente quattro proteine raggiungeva un’area sotto la curva ROC, AUC, di 0,740 per l’endpoint composito. Curiosamente, la prestazione era praticamente identica utilizzando ISM2 da sola.

Il risultato migliore riguardava le gravidanze nelle quali comparivano contemporaneamente preeclampsia e restrizione della crescita: AUC 0,836, con intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,687 e 0,986. (Nature⁠)

Tradotto dal dialetto statistico: ISM2 mostra una capacità di discriminazione interessante, particolarmente nelle forme probabilmente più legate a disfunzione placentare, ma non siamo davanti a un biomarcatore infallibile.

L’intervallo di confidenza piuttosto ampio dell’AUC 0,836 ci ricorda inoltre che il numero di casi di preeclampsia associata a FGR era limitato.

Che cosa fa questa proteina nella placenta

È forse questa la parte scientificamente più affascinante dello studio.

ISM2 e il relativo RNA messaggero vengono prodotti quasi esclusivamente dalla placenta. All’interno della placenta, l’espressione è particolarmente elevata nei trofoblasti extravillosi, cellule specializzate che durante le prime settimane penetrano nei tessuti materni e partecipano alla trasformazione delle arterie uterine.

Non è un’invasione in senso ostile. È, al contrario, una specie di delicata ingegneria biologica: la placenta modifica la circolazione materna affinché al feto possa arrivare una quantità sufficiente di sangue, ossigeno e nutrienti.

Quando questo processo è incompleto, aumenta la probabilità di disfunzione placentare, uno dei meccanismi centrali associati alla preeclampsia e alla restrizione della crescita fetale.

Gli esperimenti condotti su cellule staminali trofoblastiche umane hanno mostrato che ridurre sperimentalmente ISM2 comprometteva profondamente la capacità dei trofoblasti extravillosi di invadere il tessuto circostante. Al contrario, l’espressione della proteina in cellule che normalmente non la producono favoriva la migrazione cellulare. (Nature⁠)

È un passaggio importante perché porta l’osservazione un po’ oltre la semplice associazione epidemiologica.

Non dimostra definitivamente che bassi livelli di ISM2 causino preeclampsia o FGR nell’essere umano, ma rende biologicamente plausibile un suo coinvolgimento nella catena causale.

Un futuro test del sangue a dodici settimane?

È la prospettiva inevitabile.

Se i risultati saranno confermati, ISM2 potrebbe entrare in futuri algoritmi di screening insieme a caratteristiche materne, pressione arteriosa, Doppler delle arterie uterine e altri biomarcatori placentari.

Gli stessi ricercatori sottolineano che il segnale di ISM2 nel primo trimestre è risultato più forte di quello ottenuto, negli stessi campioni, con cinque biomarcatori placentari esistenti: PAPP-A, PlGF, sFLT1, hCG e AFP. (Nature⁠)

Ma c’è una differenza importante tra un biomarcatore interessante in uno studio e un test utilizzabile negli ambulatori.

Servono ancora soglie cliniche, valutazioni di sensibilità e specificità, studi prospettici condotti in popolazioni più ampie e diverse e, soprattutto, prove che aggiungere ISM2 agli strumenti già disponibili migliori realmente le decisioni cliniche.

L’attuale studio ha utilizzato prevalentemente misurazioni proteomiche relative effettuate mediante piattaforme Olink, non un semplice test diagnostico standardizzato già disponibile nel laboratorio sotto casa.

Insomma, domani mattina nessuno andrà a chiedere al proprio medico: «Mi prescrive l’ISM2?».

Dalla previsione alla prevenzione

C’è poi una seconda prospettiva, ancora più sperimentale.

Se ISM2 non fosse soltanto un indicatore della disfunzione placentare ma partecipasse realmente al meccanismo che la produce, la proteina o le vie molecolari alle quali appartiene potrebbero diventare bersagli terapeutici.

Gli autori ipotizzano, per esempio, strategie capaci di aumentare localmente l’espressione di ISM2 nella placenta. Sono scenari ancora lontani dalla pratica clinica e al momento basati soprattutto sui risultati cellulari e sugli organoidi.

Parlare oggi di una terapia preventiva basata su ISM2 sarebbe quindi decisamente prematuro.

La scoperta offre però qualcosa di forse ancora più prezioso: una finestra sui meccanismi attraverso i quali una placenta apparentemente normale all’inizio della gravidanza può cominciare molto presto a prendere una strada diversa.

Limiti, finanziamenti e conflitti d’interesse

Lo studio è robusto sotto diversi aspetti: utilizza coorti prospettiche, dispone di campioni raccolti prima della comparsa della malattia, comprende due validazioni indipendenti e associa gli studi epidemiologici a esperimenti funzionali su cellule trofoblastiche.

Esistono comunque limiti rilevanti.

Le analisi proteomiche hanno adottato un disegno case-cohort, quindi i campioni utilizzati per alcune valutazioni non rappresentano semplicemente l’intera popolazione originaria. Gli esiti combinati più severi comprendono inoltre numeri relativamente piccoli di casi. E la capacità predittiva, pur promettente, dovrà essere valutata insieme agli algoritmi clinici già utilizzati, non soltanto confrontata con singoli biomarcatori.

Il lavoro è stato finanziato principalmente dal programma Wellcome Leap In Utero, con contributi del Wellcome Trust, NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, Medical Research Council e istituzioni svedesi. (Nature⁠)

È inoltre opportuno segnalare che alcuni autori hanno rapporti professionali o finanziamenti di ricerca provenienti da aziende attive nel settore diagnostico e farmaceutico. Cambridge Enterprise ha depositato un brevetto relativo alla ricerca, con diversi autori indicati come inventori, e il brevetto è stato concesso in licenza a Medicines360; due degli autori principali sono consulenti retribuiti della stessa società. Gli interessi sono dichiarati pubblicamente nell’articolo. (Nature⁠)

Questo non invalida i risultati, ma costituisce un’informazione rilevante quando si valuta il percorso futuro verso eventuali test o trattamenti commerciali.

La vera novità: leggere la placenta prima che compaia la malattia

Il possibile valore di ISM2 va quindi oltre l’idea del «nuovo esame del sangue».

La scoperta suggerisce che alcune complicazioni che diventano clinicamente evidenti molti mesi dopo possano lasciare segnali misurabili già alla fine del primo trimestre.

La placenta, in altre parole, potrebbe raccontare la propria difficoltà prima che il corpo della madre cominci a mostrarne chiaramente le conseguenze.

Imparare ad ascoltare questi segnali potrebbe permettere in futuro di distinguere meglio le gravidanze realmente a rischio e concentrare sorveglianza e prevenzione dove servono maggiormente.

È una prospettiva importante considerando che la preeclampsia interessa circa una gravidanza su venti nel mondo ed è una delle principali cause di complicazioni materne e fetali. (Università di Cambridge⁠)

Per il momento ISM2 resta una candidata molto promettente, non una sfera di cristallo.

E forse è proprio questa la parte più bella della ricerca: non predire magicamente il futuro, ma riuscire a leggerne qualche riga prima che venga scritto tutto il resto.

In breve

Che cosa è stato scoperto: bassi livelli materni della proteina placentare isthmin-2 intorno alla dodicesima settimana sono associati a un maggior rischio successivo di preeclampsia e restrizione della crescita fetale.

Tipo di studio: analisi proteomica case-cohort all’interno di coorti prospettiche, con due validazioni indipendenti e successivi esperimenti funzionali su cellule trofoblastiche e modelli placentari.

Punto di forza: ISM2 è emersa come il segnale più forte tra 2.904 proteine e l’associazione è stata replicata in popolazioni indipendenti.

Capacità predittiva: promettente ma non perfetta. Nella validazione POPS2 l’AUC per l’endpoint composito era circa 0,74; per la combinazione preeclampsia più FGR arrivava a 0,836.

Cosa non possiamo ancora dire: non esiste al momento un test ISM2 validato per lo screening clinico di routine e non è stato dimostrato che aumentare la proteina prevenga la preeclampsia.

Livello di affidabilità: medio-alto per l’associazione biologica e prognostica, grazie alle validazioni indipendenti; ancora preliminare per l’utilizzo clinico e terapeutico.

Fonti principali

Studio originale: Nature Medicine, “Isthmin-2 is a first-trimester predictor of preeclampsia and fetal growth restriction”⁠

Approfondimento istituzionale: University of Cambridge, comunicato sulla scoperta⁠

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