Ubiquitina e glicogeno, la scoperta pubblicata su Nature che può cambiare il futuro del diabete

Uno studio del WEHI riscrive un principio dato per acquisito da decenni, l’ubiquitina non regola solo le proteine, ma può legarsi direttamente anche al glicogeno, aprendo nuove prospettive terapeutiche per diabete, cardiopatie metaboliche e rare glicogenosi.

Abstract
Una proteina celebre per il suo ruolo nel “marcare” altre proteine da degradare potrebbe avere un secondo mestiere, molto più sorprendente. Secondo uno studio pubblicato su Nature, l’ubiquitina è in grado di legarsi direttamente al glicogeno, la forma con cui il corpo immagazzina glucosio. Il risultato non è soltanto una curiosità biochimica, è una scoperta che mette mano ai manuali e apre un possibile varco terapeutico per diabete, malattie cardiometaboliche e rare glicogenosi. (Nature)

Quando la biologia cambia pagina

Ci sono notizie scientifiche che aggiungono un dettaglio. E poi ce ne sono altre che obbligano a rileggere il capitolo dall’inizio. La ricerca firmata dai ricercatori del Walter and Eliza Hall Institute, in Australia, appartiene alla seconda categoria. Nell’articolo pubblicato su Nature il team descrive una forma di ubiquitinazione del glicogeno e mostra che questo processo è presente in cellule e tessuti di mammiferi, inclusi tessuti umani. In altre parole, l’ubiquitina non agisce soltanto sulle proteine, come la biologia ha insegnato per decenni, ma può modificare anche biomolecole non proteiche, fra cui appunto il glicogeno. (Nature)

Il punto è cruciale. Il glicogeno è il grande granaio energetico dell’organismo, soprattutto in fegato e muscoli. Fino a oggi il suo metabolismo era raccontato come una storia relativamente ordinata, fatta di sintesi, deposito e degradazione attraverso vie ben note. Lo studio del WEHI suggerisce invece che esista una seconda via, una sorta di regolazione “su richiesta”, capace di indirizzare il glicogeno verso i lisosomi e di ridurne i livelli. Non un dettaglio di laboratorio, ma una possibile revisione del modo in cui comprendiamo la gestione delle riserve energetiche. (Nature)

Che cosa hanno scoperto i ricercatori

Nel lavoro pubblicato su Nature, i ricercatori spiegano di avere sviluppato una nuova tecnica chiamata NoPro-clipping, basata sulla spettrometria di massa, che permette di individuare eventi di ubiquitinazione su substrati non proteici, finora di fatto invisibili alle metodiche classiche. Grazie a questo strumento, il gruppo ha osservato glicogeno ubiquitinato in tutti i tessuti murini contenenti glicogeno, con maggiore abbondanza in fegato e muscolo scheletrico, e ha rilevato il fenomeno anche in tessuti umani. (Nature)

La parte più affascinante, e potenzialmente più importante dal punto di vista clinico, è che l’ubiquitinazione del glicogeno aumenta durante il digiuno. Nell’abstract di Nature si legge infatti che l’esaurimento del glicogeno epatico in condizioni di fasting coincide con un aumento dell’ubiquitinazione, elemento che suggerisce un ruolo fisiologico diretto dell’ubiquitina nel catabolismo del glicogeno. Tradotto in linguaggio meno accademico, il corpo potrebbe usare questa “etichetta molecolare” per decidere quando intaccare le proprie scorte di zucchero. (Nature)

Perché questa scoperta interessa il diabete

Qui la ricerca comincia a parlare una lingua che interessa da vicino medicina e pazienti. Secondo il WEHI, l’accumulo anomalo di glicogeno è coinvolto non solo nelle glicogenosi, ma anche in condizioni più diffuse come diabete, obesità e malattie di fegato e cuore. Finora, sottolineano i ricercatori, sono disponibili farmaci che controllano la glicemia in modo indiretto, per esempio attraverso la regolazione ormonale, ma non esistono terapie che colpiscano direttamente la molecola di glicogeno. (WEHI)

È qui che la scoperta acquista peso. Se davvero l’ubiquitina può diventare una chiave biologica per ridurre o rimodulare il deposito di glicogeno, allora si apre una strada nuova. Non una cura pronta domani mattina, sarebbe giornalisticamente seducente scriverlo, ma scientificamente scorretto. Piuttosto, un nuovo bersaglio molecolare che potrebbe ispirare terapie future contro le patologie in cui il glicogeno si accumula dove non dovrebbe, o non viene smaltito come dovrebbe. (Nature)

Che cosa cambia per le malattie metaboliche rare

Le Glycogen Storage Diseases, o glicogenosi, sono un gruppo di malattie ereditarie rare in cui il corpo non riesce a produrre, immagazzinare o degradare il glicogeno in modo corretto. Il WEHI sottolinea che molte di queste condizioni restano prive di opzioni terapeutiche realmente risolutive. Per questo la scoperta di una via addizionale di regolazione del glicogeno non è solo elegante dal punto di vista biologico, ma potenzialmente preziosa dal punto di vista traslazionale. (WEHI)

La prudenza, però, è d’obbligo. Lo studio dimostra un meccanismo biologico e ne suggerisce il potenziale, ma non presenta ancora un trattamento approvato o una terapia già trasferibile alla pratica clinica. È il classico momento in cui la scienza accende una lampada nel corridoio, non ha ancora aperto la porta finale, ma finalmente si vede dove andare. (Nature)

Una scoperta che allarga il ruolo dell’ubiquitina

C’è un altro aspetto, meno immediato ma enorme sul piano culturale. L’articolo di Nature conclude che la tecnica NoPro-clipping ha rivelato bersagli endogeni inattesi dell’ubiquitinazione, allargando il ruolo dell’ubiquitina da semplice modificatore di proteine a modificatore generale di biomolecole. È una formula che, letta in fretta, può sembrare da addetti ai lavori. In realtà significa una cosa molto semplice, la biologia cellulare è probabilmente più creativa di quanto le nostre mappe abbiano finora raccontato. (Nature)

Ed è proprio in questi momenti che la ricerca mostra il suo lato più umano. Quando crediamo di avere già archiviato un meccanismo come “noto”, arriva un esperimento ben fatto e ci ricorda che la natura conserva sempre un cassetto non ancora aperto. Con buona pace dei manuali, che infatti, secondo gli stessi autori, potrebbero aver bisogno di qualche correzione. (WEHI)

Cosa sapere, in pratica

Per chi vive con il diabete o segue da vicino il mondo delle malattie metaboliche, il messaggio corretto è questo: non siamo davanti a una nuova cura già disponibile, ma a una scoperta di base molto forte, pubblicata su una delle riviste più autorevoli al mondo, che potrebbe cambiare la ricerca sui meccanismi di accumulo e degradazione del glicogeno. È il tipo di notizia che non abbassa ancora la glicemia di domani, ma può orientare i farmaci di dopodomani. (Nature)

In sintesi

La ricerca pubblicata su Nature dal team del WEHI mostra che l’ubiquitina può legarsi direttamente al glicogeno e contribuire alla sua degradazione, anche attraverso un percorso verso i lisosomi. Il fenomeno aumenta durante il digiuno e suggerisce l’esistenza di una seconda via di regolazione del glicogeno, finora sconosciuta. Le implicazioni potenziali riguardano il diabete, le malattie cardiometaboliche e le glicogenosi rare, anche se siamo ancora in una fase preclinica e di comprensione del meccanismo. La scoperta, insomma, non è ancora una terapia, ma potrebbe diventare una delle basi più interessanti su cui costruirla. (Nature)

Hashtag
#Diabete #RicercaScientifica #Metabolismo #Nature