Scoperti nuovi marcatori genetici che predicono la perdita di insulina nel diabete di tipo 1 nei pazienti giapponesi

Uno studio giapponese rivela i genotipi che accelerano o rallentano la deplezione delle cellule beta nel diabete di tipo 1, aprendo la strada a cure personalizzate basate sul profilo HLA

Il diabete di tipo 1 (T1D) è una malattia autoimmune in cui il sistema immunitario attacca e distrugge le cellule β del pancreas, responsabili della produzione di insulina. Tuttavia, non tutti i pazienti perdono questa funzione allo stesso ritmo. Comprendere tale variabilità è particolarmente importante nella popolazione giapponese, dove la perdita della secrezione insulinica tende ad avvenire più rapidamente e in modo più completo rispetto alle popolazioni occidentali.

In uno studio nazionale innovativo, con un periodo di follow-up fino a 14 anni, i ricercatori giapponesi hanno fatto luce sulle ragioni per cui alcuni individui con T1D perdono più velocemente la capacità di produrre insulina. I risultati dello studio, pubblicati online il 13 giugno 2025 e inseriti nella rivista Diabetes Care Journal, offrono nuovi strumenti per la medicina di precisione.

Il professor Shinsuke Noso, del Dipartimento di Endocrinologia, Metabolismo e Diabete della Facoltà di Medicina dell’Università di Kindai, ha guidato l’analisi dei dati tratti dal database giapponese TIDE-J (Type 1 Diabetes Database – Japan), identificando predittori genetici e clinici della deplezione delle cellule β — un elemento chiave nella progressione della malattia e nella gestione a lungo termine. Lo studio è stato condotto in collaborazione con il dott. Hiroshi Kajio e la dott.ssa Noriko Kodani del National Center for Global Health and Medicine – Japan Institute for Health Security, e con il professor Hiroshi Ikegami della Kindai University, presidente del Comitato di ricerca sul T1D della Japan Diabetes Society.

Tre sottotipi, una sola chiave genetica

Lo studio TIDE-J ha arruolato 314 individui giapponesi suddivisi in tre sottotipi di diabete di tipo 1: esordio acuto (165 pazienti), progressione lenta (SP; 105 pazienti) e forma fulminante (44 pazienti). I partecipanti sono stati monitorati annualmente per i livelli di peptide C (marcatore della secrezione insulinica), autoanticorpi, controllo glicemico e antigeni leucocitari umani (HLA), ossia geni del sistema immunitario strettamente legati alla malattia.

Dopo cinque anni dall’esordio, il 43% dei pazienti con esordio acuto, il 9% con progressione lenta e il 93% con forma fulminante avevano già una secrezione insulinica non rilevabile. Ma anche all’interno dello stesso sottotipo, i ricercatori hanno riscontrato un’ampia variabilità.

Genotipi che parlano

L’analisi genetica ha rivelato che i soggetti portatori del genotipo DR4/DR4 (cioè con doppia copia dell’aplotipo DRB104:05-DQB104:01) conservano la funzione delle cellule β significativamente più a lungo, meritandosi l’etichetta di “progressori lenti”. Al contrario, i portatori eterozigoti DR4/DR8 e DR4/DR9 presentano una rapida perdita della funzione insulinica e sono classificati come “progressori rapidi”.

“Alcuni genotipi HLA che determinano la suscettibilità al diabete di tipo 1 influenzano anche la velocità di peggioramento della malattia,” spiega il prof. Noso. “Questo introduce un nuovo livello alla medicina di precisione: non solo prevedere chi svilupperà il diabete, ma anche come evolverà.”

Anche la clinica ha voce in capitolo

Oltre alla genetica, lo studio ha identificato fattori clinici importanti. Nei pazienti con forma a progressione lenta, simile al LADA (diabete autoimmune latente dell’adulto), un basso indice di massa corporea (BMI), la positività agli autoanticorpi anti-GAD (acido glutammico decarbossilasi) e l’assenza dell’aplotipo DR2 (notoriamente protettivo) sono stati associati a una più rapida transizione alla dipendenza insulinica.

Nel sottotipo fulminante, sebbene oltre il 90% dei pazienti abbia perso la funzione insulinica entro 5 anni, i fattori genetici predittivi si sono rivelati meno distinti, probabilmente a causa della natura estremamente aggressiva del decorso clinico e della dimensione ridotta del campione.

Dalla genetica alla pratica clinica

Questi risultati hanno implicazioni pratiche significative. Conoscere il genotipo HLA di un paziente può aiutare i medici a stimare la velocità di perdita della funzione β, consentendo l’adozione tempestiva di tecnologie come i sistemi automatizzati di somministrazione dell’insulina o l’avvio di terapie immunomodulanti, come gli anticorpi anti-CD3, finalizzate alla preservazione della secrezione residua.

“Integrando la tipizzazione HLA con strumenti diagnostici precoci, come lo screening degli autoanticorpi insulari o il test di tolleranza al glucosio nei familiari a rischio, possiamo pianificare meglio le immunoterapie e migliorare gli esiti clinici,” aggiunge il professor Noso.

Un faro per la sanità pubblica giapponese

Lo studio TIDE-J rappresenta anche una pietra miliare per la sanità pubblica in Giappone. È il primo e unico studio di coorte multicentrico e longitudinale sul T1D mai condotto nel Paese. Avviato nel 2010 grazie a una collaborazione tra il National Center for Global Health and Medicine e la Japan Diabetes Society, TIDE-J è molto più di un semplice progetto di ricerca.

“TIDE-J non è solo uno studio accademico,” sottolinea il prof. Noso. “È un’iniziativa nazionale per comprendere e trasformare l’assistenza al diabete in Giappone. Riflette un impegno decennale nella sorveglianza clinica e nel miglioramento degli esiti di vita per chi convive con il diabete di tipo 1.”

Uno sguardo al futuro

Nel complesso, i risultati di TIDE-J aprono nuove prospettive per interventi precoci, ritardo dell’insorgenza della malattia e preservazione della funzione insulinica a lungo termine. È un esempio emblematico di come la combinazione di genetica e real-world data possa rivoluzionare l’approccio terapeutico, rendendo la cura del diabete sempre più personalizzata, efficace e tempestiva.